치료 효과를 누구 기준으로 판단할 것인가, ITT vs PP

2025년 07월 16일
admin
Statistics

무작위 임상시험에서 신약군 100명과 대조군 100명을 배정했다고 하자.

시험이 끝났을 때 연구자는 예상하지 못한 문제를 마주한다.

신약군의 일부 환자는 부작용 때문에 복용을 중단했다.
대조군의 일부 환자는 시험 도중 다른 치료를 받았다.
정해진 복용량을 지키지 않은 환자가 있었다.
마지막 방문에 오지 않아 결과를 측정하지 못한 환자도 있었다.

이때 누구를 분석에 포함해야 할까?

처음 신약군에 배정된 사람을 모두 신약군으로 분석해야 할까? 아니면 실제로 치료계획을 충실히 따른 사람만 남겨야 할까?

이 질문에 대응하는 대표적인 분석원칙이 다음 두 가지다.

ITT: Intention-to-Treat
PP: Per-Protocol

두 방법은 단순히 분석대상을 다르게 고르는 기술이 아니다. 서로 다른 치료효과를 묻는 접근이다.

ITT는 주로 다음 질문에 답한다.

이 치료전략을 환자에게 배정하면 결과가 어떻게 달라지는가?

PP는 다음 질문에 가까워 보인다.

환자가 정해진 치료계획을 충분히 따르면 결과가 어떻게 달라지는가?

그러나 PP가 자동으로 ‘순수한 약효’를 보여주는 것은 아니다. 치료를 잘 따른 사람만 선택하는 과정에서 무작위배정이 깨지고 새로운 선택편향이 생길 수 있기 때문이다(Fergusson et al., 2002; Hernán & Robins, 2020).

따라서 ITT와 PP의 차이는 현실과 이상 가운데 하나를 선택하는 문제가 아니다.

어떤 환자집단에서, 어떤 치료전략의, 어떤 효과를 추정하려는지를 정하는 문제다.

무작위배정이 중요한 이유

무작위배정은 환자의 예후에 영향을 줄 수 있는 특성들이 두 집단에 평균적으로 고르게 분포하도록 돕는다.

예를 들어 다음 요인들이 있다.

연령
질병 중증도
동반질환
건강행동
경제적 여건
치료에 대한 기대
아직 측정하지 못한 예후요인

무작위배정이 적절히 이루어지면 이러한 특성들이 특정 집단에 체계적으로 몰리는 것을 줄일 수 있다.

따라서 시험 종료 후 두 집단의 결과 차이는 치료전략의 효과로 해석할 수 있는 근거를 갖게 된다.

문제는 무작위배정 이후 발생한다.

복약을 중단한 환자, 치료를 바꾼 환자와 추적조사에서 탈락한 환자를 분석에서 제외하면 남아 있는 환자들이 더 이상 처음의 무작위집단과 같지 않을 수 있다.

예를 들어 신약 부작용이 심한 환자들이 주로 치료를 중단했다고 하자. 이들을 제외한 PP 분석에서는 부작용에 잘 견디고 상태도 상대적으로 좋은 환자만 남을 수 있다.

이 경우 PP 집단의 좋은 결과는 다음 두 효과가 섞인 값일 수 있다.

실제 치료효과
치료를 끝까지 따를 수 있었던 환자의 특성

무작위배정 이후의 행동을 기준으로 사람을 선택하면 무작위배정의 보호효과가 약해질 수 있다.

ITT 분석은 무엇인가

ITT 분석의 기본원칙은 간단하다.

무작위배정된 참가자를 실제 치료순응도와 관계없이 처음 배정된 집단에 따라 분석한다.

환자가 신약군에 배정되었다면 다음 상황에서도 원칙적으로 신약군에 남는다.

약을 한 번도 복용하지 않았다.
중간에 복약을 중단했다.
대조치료로 변경했다.
일부 방문을 빠뜨렸다.
프로토콜을 완전히 지키지 않았다.

흔히 다음 문장으로 요약한다.

한 번 무작위배정되면, 배정된 집단으로 분석한다.

ITT 원칙의 핵심은 실제로 어떤 치료를 받았느냐보다 어떤 치료전략에 무작위배정되었느냐를 유지하는 것이다.

ITT가 답하는 질문

전형적인 ITT 효과는 치료를 배정하는 정책 또는 전략의 효과에 가깝다.

예를 들어 신약 처방전략과 표준치료 처방전략을 비교한다면 다음 현실이 결과에 포함될 수 있다.

일부 환자는 약을 복용하지 않는다.
일부 환자는 부작용으로 중단한다.
일부 환자는 다른 치료를 추가한다.
의료진의 관리방식이 달라진다.
복약순응도가 완벽하지 않다.

따라서 ITT 결과는 치료를 실제 의료현장에 도입했을 때 나타날 수 있는 효과와 관련이 있다.

다만 ITT가 항상 현실세계의 효과를 그대로 보여주는 것은 아니다.

시험참가자는 일반 환자보다 관리를 더 자주 받고, 복약교육과 추적관찰도 더 철저할 수 있다. ITT는 어디까지나 해당 임상시험 조건에서 치료전략에 배정된 효과다.

ITT의 장점

ITT 분석은 무작위배정의 비교가능성을 최대한 유지한다.

주요 장점은 다음과 같다.

장점	의미
무작위성 유지	배정 후 선택으로 인한 편향을 줄임
현실적인 치료이행 반영	중단과 불순응을 치료전략의 일부로 포함
집단 비교의 투명성	처음 배정된 환자 흐름을 유지
정책적 해석	치료를 제공하거나 처방하는 전략의 효과 평가
분석자 선택 감소	결과를 본 뒤 환자를 임의로 제외하는 위험 감소

Hollis와 Campbell(1999)은 ITT라는 표현이 논문마다 서로 다르게 사용되고 있으며, 실제로는 일부 무작위배정 환자를 제외하면서 ITT라고 보고하는 사례가 많았다고 지적했다.

따라서 “ITT 분석을 했다”는 문장만으로는 충분하지 않다.

누가 포함되었고, 어떤 자료가 없었으며, 결측결과를 어떻게 처리했는지를 밝혀야 한다.

ITT는 결측치를 자동으로 해결하지 않는다

ITT에 대한 가장 흔한 오해는 다음과 같다.

모든 무작위배정 환자를 분석한다고 했으므로 결측결과도 자동으로 포함된다.

그러나 결과가 관찰되지 않았다면 통계분석에 사용할 숫자 자체가 없다.

예를 들어 신약군 환자가 마지막 방문에 오지 않아 혈압을 측정하지 못했다면, 그 환자는 ITT 분석집단에는 속하지만 최종 혈압은 결측이다.

따라서 두 문제를 구분해야 한다.

분석집단: 어느 집단에 속한 사람으로 볼 것인가?
결측자료: 관찰되지 않은 결과를 어떤 가정으로 처리할 것인가?

ITT는 첫 번째 문제에 답하는 원칙이지 두 번째 문제를 자동으로 해결하는 대체법이 아니다(White et al., 2011).

단순히 결측자를 제외하면 생기는 문제

결과가 있는 환자만 분석하면 완전사례분석이 된다.

결측이 완전무작위로 발생했다면 편향이 크지 않을 수 있다. 하지만 다음처럼 결과와 관련된 이유로 탈락했다면 문제가 생긴다.

치료효과가 없어서 방문을 중단했다.
부작용이 심해 시험을 포기했다.
상태가 악화되어 다른 병원으로 이동했다.
상태가 좋아져 더 이상 방문할 필요를 느끼지 못했다.

탈락이 결과와 관련되어 있다면 관찰된 환자만으로 계산한 결과는 전체 무작위집단의 효과와 다를 수 있다.

결측자료 처리방법

임상시험에서는 다음 방법을 검토할 수 있다.

다중대체
반복측정 혼합효과모형
역확률가중
패턴혼합모형
델타 조정
전환점 분석
최악·최선 시나리오
결측기전에 대한 민감도 분석

마지막 관측값 유지법이나 단순 평균대체는 구현하기 쉽지만 강한 가정을 사용하고 불확실성을 과소평가할 수 있다(National Research Council, 2010).

ITT를 충실히 적용하려면 결측이 왜 발생했는지 조사하고, 주분석의 가정과 다른 결측 시나리오에서도 결론이 유지되는지 확인해야 한다.

PP 분석은 무엇인가

PP 분석은 사전에 정한 임상시험 프로토콜을 충분히 준수한 참가자만을 분석하는 접근이다.

포함조건은 연구마다 다를 수 있다.

예를 들어 다음과 같은 기준이 사용될 수 있다.

최소 복용률 충족
주요 방문 일정 준수
금지된 병용치료를 사용하지 않음
배정된 치료를 일정 기간 이상 유지
주결과 측정시점까지 평가 완료
중대한 프로토콜 위반이 없음

복약률 80% 같은 기준이 자주 사용되지만 보편적인 규칙은 아니다.

약물의 특성, 치료기간과 임상적 의미에 따라 순응도 기준을 사전에 정의해야 한다.

PP가 묻는 질문

전통적인 PP 분석은 다음과 같은 질문에 접근하려 한다.

치료계획을 충분히 따른 참가자들에서 두 치료의 결과는 어떻게 다른가?

이 질문은 치료의 생물학적 효과나 이상적인 사용조건의 효과와 관련될 수 있다.

그러나 단순히 프로토콜 위반자를 제외한 PP 분석이 완전한 순응 상태의 인과효과를 정확히 추정하는 것은 아니다.

치료를 지키는 행동은 무작위로 결정되지 않기 때문이다.

PP에서 발생할 수 있는 선택편향

치료를 끝까지 따른 환자는 그렇지 않은 환자와 다를 수 있다.

건강관리에 적극적이다.
질병이 덜 심각하다.
부작용이 적다.
경제적·사회적 지원이 좋다.
의료기관 접근성이 높다.
예후가 좋을 가능성이 높다.

반대로 상태가 악화된 환자는 다른 치료로 변경하거나 시험을 중단할 수 있다.

이들을 제외하면 PP 분석은 무작위 비교가 아니라 선택된 순응자 집단의 비교가 된다.

따라서 다음 표현은 지나치게 단정적이다.

PP는 약물의 순수한 효과를 정확하게 보여준다.

보다 적절한 표현은 다음과 같다.

PP는 사전에 정한 프로토콜 준수집단에서 관찰된 효과를 평가하지만, 순응 여부에 따른 선택편향 가능성이 있다.

현대적인 인과적 PP 효과를 추정하려면 시간에 따라 변하는 순응도와 예후요인을 반영한 역확률가중이나 g-방법 같은 추가적인 분석이 필요할 수 있다(Hernán & Robins, 2020).

ITT와 PP의 핵심 차이

구분	ITT	PP
기본 분류	최초 무작위배정 집단	프로토콜 준수 여부
치료중단자	배정군에 유지	기준에 따라 제외 가능
교차치료자	최초 배정군으로 분석	제외하거나 별도 기준 적용
무작위성	비교적 잘 보존	제외 과정에서 약화될 수 있음
주요 질문	치료전략을 배정한 효과	프로토콜 준수집단의 효과
장점	선택편향 감소, 정책적 해석	충분히 치료받은 집단의 결과 확인
주요 한계	불순응으로 효과가 약해질 수 있음	무작위성 훼손과 선택편향
결측자료	별도 처리 필요	별도 처리 필요
일반적 역할	주요 분석으로 자주 사용	보조·민감도 분석으로 자주 사용
인과적 해석	배정효과에 가까움	단순 제외만으로 순응효과가 보장되지 않음

ITT와 PP 가운데 하나가 항상 더 정확한 것은 아니다.

서로 다른 집단과 서로 다른 질문을 다루기 때문에 결과가 달라질 수 있다.

가상 임상시험으로 비교하기

신약군과 대조군에 각각 100명이 무작위배정되었다고 하자.

설명을 단순화하기 위해 모든 참가자의 결과가 관찰되었다고 가정한다.

배정군	무작위배정	프로토콜 준수	전체 반응자	준수자 중 반응자
신약군	100명	80명	60명	56명
대조군	100명	90명	50명	45명

ITT 결과

ITT에서는 무작위배정된 전체 참가자를 분모로 사용한다.

신약군의 반응률은 60%다.

대조군의 반응률은 50%다.

두 집단의 반응률 차이는 10%포인트다.

PP 결과

PP에서는 프로토콜을 준수한 참가자만 분석한다.

신약군의 반응률은 다음과 같다.

\[
\frac{56}{80}=0.70
\]

대조군의 반응률은 다음과 같다.

\[
\frac{45}{90}=0.50
\]

두 집단의 반응률 차이는 20%포인트다.

PP 결과가 ITT보다 크게 나타났다.

하지만 이를 보고 “진짜 치료효과는 20%포인트”라고 단정할 수는 없다.

신약군에서 제외된 20명과 대조군에서 제외된 10명의 특성이 서로 다를 수 있기 때문이다. 특히 신약 부작용이나 상태 악화가 불순응의 원인이었다면 준수자만 남긴 비교는 신약에 유리하게 편향될 수 있다.

반대로 불순응이 다른 방식으로 발생했다면 PP 효과가 더 작아지거나 반대 방향으로 나타날 수도 있다.

ITT가 항상 효과를 작게 만들고 PP가 항상 효과를 크게 만드는 것은 아니다.

R로 ITT와 PP 결과 비교하기

위의 가상자료를 개인 단위 데이터로 만들어보자.

trial <- rbind(
  data.frame(
    assigned = "신약군",
    protocol_ok = TRUE,
    response = c(
      rep(1, 56),
      rep(0, 24)
    )
  ),
  data.frame(
    assigned = "신약군",
    protocol_ok = FALSE,
    response = c(
      rep(1, 4),
      rep(0, 16)
    )
  ),
  data.frame(
    assigned = "대조군",
    protocol_ok = TRUE,
    response = c(
      rep(1, 45),
      rep(0, 45)
    )
  ),
  data.frame(
    assigned = "대조군",
    protocol_ok = FALSE,
    response = c(
      rep(1, 5),
      rep(0, 5)
    )
  )
)

trial$id <- seq_len(
  nrow(trial)
)

trial$assigned <- factor(
  trial$assigned,
  levels = c(
    "대조군",
    "신약군"
  )
)

trial <- rbind(
  data.frame(
    assigned = "신약군",
    protocol_ok = TRUE,
    response = c(
      rep(1, 56),
      rep(0, 24)
    )
  ),
  data.frame(
    assigned = "신약군",
    protocol_ok = FALSE,
    response = c(
      rep(1, 4),
      rep(0, 16)
    )
  ),
  data.frame(
    assigned = "대조군",
    protocol_ok = TRUE,
    response = c(
      rep(1, 45),
      rep(0, 45)
    )
  ),
  data.frame(
    assigned = "대조군",
    protocol_ok = FALSE,
    response = c(
      rep(1, 5),
      rep(0, 5)
    )
  )
)

trial$id <- seq_len(
  nrow(trial)
)

trial$assigned <- factor(
  trial$assigned,
  levels = c(
    "대조군",
    "신약군"
  )
)

필요한 패키지를 불러온다.

library(dplyr)

library(dplyr)

최초 배정집단을 기준으로 ITT 결과를 계산한다.

itt_summary <- trial |>
  group_by(
    assigned
  ) |>
  summarise(
    n = n(),
    responders = sum(
      response
    ),
    response_rate = mean(
      response
    ),
    .groups = "drop"
  )

itt_summary

itt_summary <- trial |>
  group_by(
    assigned
  ) |>
  summarise(
    n = n(),
    responders = sum(
      response
    ),
    response_rate = mean(
      response
    ),
    .groups = "drop"
  )

itt_summary

반응률 차이를 계산한다.

itt_risk_difference <- diff(
  itt_summary$response_rate
)

itt_risk_difference

결과는 0.10, 즉 신약군이 대조군보다 10%포인트 높다.

두 비율을 검정한다.

itt_test <- prop.test(
  x = itt_summary$responders,
  n = itt_summary$n,
  correct = FALSE
)

itt_test

itt_risk_difference <- diff(
  itt_summary$response_rate
)

itt_risk_difference

결과는 0.10, 즉 신약군이 대조군보다 10%포인트 높다.

두 비율을 검정한다.

itt_test <- prop.test(
  x = itt_summary$responders,
  n = itt_summary$n,
  correct = FALSE
)

itt_test

프로토콜 준수자만 남겨 PP 결과를 계산한다.

pp_data <- trial |>
  filter(
    protocol_ok
  )

pp_summary <- pp_data |>
  group_by(
    assigned
  ) |>
  summarise(
    n = n(),
    responders = sum(
      response
    ),
    response_rate = mean(
      response
    ),
    .groups = "drop"
  )

pp_summary

pp_data <- trial |>
  filter(
    protocol_ok
  )

pp_summary <- pp_data |>
  group_by(
    assigned
  ) |>
  summarise(
    n = n(),
    responders = sum(
      response
    ),
    response_rate = mean(
      response
    ),
    .groups = "drop"
  )

pp_summary

PP 반응률 차이는 다음과 같다.

pp_risk_difference <- diff(
  pp_summary$response_rate
)

pp_risk_difference

pp_risk_difference <- diff(
  pp_summary$response_rate
)

pp_risk_difference

결과는 0.20, 즉 20%포인트다.

두 결과를 비교한다.

data.frame(
  analysis = c(
    "ITT",
    "PP"
  ),
  risk_difference = c(
    itt_risk_difference,
    pp_risk_difference
  )
)

data.frame(
  analysis = c(
    "ITT",
    "PP"
  ),
  risk_difference = c(
    itt_risk_difference,
    pp_risk_difference
  )
)

이 코드는 ITT와 PP의 분모가 어떻게 달라지는지 보여주는 교육용 예제다.

실제 임상시험에서는 다음 내용을 추가로 고려해야 한다.

결측결과
중도탈락 시점
복약순응도의 시간 변화
치료교차
구조요법
기저 공변량
위험차이의 신뢰구간
사전에 정한 분석계획
민감도 분석

ITT와 PP 외에 As-Treated 분석도 있다

As-Treated 분석은 최초 배정이 아니라 실제로 받은 치료에 따라 참가자를 분류한다.

예를 들어 신약군에 배정되었지만 실제로 대조치료를 받은 환자를 대조치료군으로 옮긴다.

이 방식은 치료노출에 따른 결과를 직접 비교하는 것처럼 보인다.

그러나 실제 치료선택은 무작위가 아니다.

환자가 치료를 바꾼 이유가 예후와 관련되어 있다면 강한 교란이 생길 수 있다.

분석	분류 기준
ITT	최초 무작위배정
PP	프로토콜 준수 여부
As-Treated	실제로 받은 치료

PP와 As-Treated는 같은 분석이 아니다.

PP는 기준을 위반한 환자를 제외하는 경우가 많고, As-Treated는 실제 치료에 따라 집단을 다시 분류한다.

임상시험의 안전성 분석에서는 실제로 한 번이라도 투여받은 치료를 기준으로 안전성 집단을 구성하기도 한다. 이는 이상반응을 실제 노출과 연결하려는 별도의 분석목적 때문이다.

안전성 집단 결과를 효능에 관한 ITT 결과와 같은 방식으로 해석해서는 안 된다.

Modified ITT는 반드시 정확히 정의해야 한다

임상시험 논문에서 mITT 또는 Modified Intention-to-Treat라는 표현을 자주 볼 수 있다.

하지만 mITT에는 통일된 정의가 없다.

다음처럼 서로 다른 분석이 모두 mITT라고 불릴 수 있다.

약을 한 번 이상 투여받은 환자만 포함
기저자료가 있는 환자만 포함
사후결과가 한 번 이상 측정된 환자만 포함
적격성 기준을 사후에 다시 적용
특정 감염이 확인된 환자만 포함
무작위배정 후 동의를 철회한 환자 제외

Abraha와 Montedori(2010)는 mITT라는 표현이 연구마다 서로 다른 제외기준을 사용해 해석을 어렵게 만든다고 보고했다.

따라서 다음과 같이만 쓰면 충분하지 않다.

mITT 분석을 실시하였다.

다음 내용을 구체적으로 밝혀야 한다.

무작위배정된 참가자 가운데 최소 1회 시험약을 투여받고, 최소 1회의 사후결과 측정이 있는 환자를 mITT 집단으로 정의하였다.

가능하면 mITT라는 이름보다 실제 포함·제외기준을 직접 설명하는 편이 더 투명하다.

치료중단과 결측결과는 같은 문제가 아니다

현대 임상시험에서는 치료중단, 구조요법 사용과 치료교차 같은 사건을 중간사건이라고 부른다.

예를 들어 다음 사건이 있다.

부작용으로 시험약 중단
효과 부족으로 구조약 사용
대조군에서 신약으로 교차
사망
임신
금지된 병용치료 사용

이 사건들은 결과해석에 영향을 주지만 반드시 결측을 의미하지는 않는다.

환자가 시험약을 중단했더라도 최종 결과를 계속 측정할 수 있다.

반대로 치료를 완전히 준수했어도 마지막 방문에 오지 않으면 결과는 결측일 수 있다.

ICH E9(R1)은 임상시험에서 먼저 추정대상을 명확히 정하고, 중간사건을 어떤 방식으로 처리할지 사전에 결정할 것을 강조한다(International Council for Harmonisation, 2019).

대표적인 접근은 다음과 같다.

중간사건 처리전략	질문
치료정책 전략	중단이나 추가치료 발생 여부와 관계없이 배정전략의 효과는 무엇인가?
가상 전략	중간사건이 발생하지 않았다고 가정하면 효과는 무엇인가?
복합 전략	중간사건 자체를 결과의 일부로 포함하면 효과는 무엇인가?
치료 중 전략	중간사건이 발생하기 전까지의 효과는 무엇인가?
주계층 전략	특정 중간사건이 발생하거나 발생하지 않을 잠재집단의 효과는 무엇인가?

전통적인 ITT는 치료정책 전략과 유사한 경우가 많다.

하지만 ITT라는 이름만으로 중간사건과 결측자료를 정확히 어떻게 처리했는지 모두 알 수 있는 것은 아니다.

추정대상을 먼저 정해야 한다

ICH E9(R1)의 추정대상 체계에서는 임상질문을 다음 요소로 구체화한다.

연구대상 모집단
비교할 치료조건
결과변수
중간사건 처리전략
집단효과를 요약할 척도

고혈압 임상시험을 예로 들면 다음처럼 정의할 수 있다.

성인 고혈압 환자에서 신약 처방전략과 표준치료 처방전략을 비교하고, 치료중단과 구조약 사용 여부와 관계없이 12주 후 수축기혈압 평균차이를 추정한다.

이 질문은 치료정책형 ITT 효과에 가깝다.

다른 질문도 가능하다.

모든 환자가 12주 동안 배정된 치료를 중단 없이 복용했다고 가정할 때 수축기혈압 평균차이는 얼마인가?

이는 완전순응 상태의 효과에 가까우며 전통적인 단순 PP 제외분석만으로는 타당하게 추정하기 어려울 수 있다.

분석집단의 이름보다 임상질문의 정의가 먼저다.

우월성 시험에서는 어떻게 해석하는가

우월성 시험은 새로운 치료가 비교치료보다 더 나은지를 평가한다.

비순응과 치료교차가 두 집단 차이를 줄이는 방향으로 작용하는 경우 ITT 효과가 0에 가까워질 수 있다.

이를 이유로 ITT가 보수적이라고 설명하기도 한다.

그러나 항상 그런 것은 아니다.

한쪽 집단에서만 효과적인 추가치료를 사용했다.
부작용으로 상태가 나쁜 환자가 선택적으로 탈락했다.
치료교차가 한 방향으로 집중되었다.
결측자료 처리방식이 특정 집단에 유리했다.
결과측정이 치료중단과 관련되어 있었다.

이러한 상황에서는 ITT 결과가 어느 방향으로 편향될지 단정하기 어렵다.

ITT는 언제나 효과를 과소추정하는 보수적 분석이 아니다.

우월성 시험에서는 무작위배정에 따른 효과를 평가하는 ITT 계열 분석이 주분석으로 자주 사용되며, PP는 결과의 견고성을 확인하는 보조분석으로 활용될 수 있다.

두 결과가 다르면 어느 쪽이 맞는지 단순 선택하지 말고 차이가 발생한 이유를 분석해야 한다.

비열등성 시험에서는 두 분석이 특히 중요하다

비열등성 시험은 새로운 치료가 기존 치료보다 허용할 수 없는 정도로 나쁘지 않은지를 평가한다.

비순응과 치료교차로 두 집단이 비슷해지면 새로운 치료가 실제보다 비열등해 보일 수 있다.

따라서 비열등성 시험에서는 ITT만으로 결론을 내리는 것이 위험할 수 있다.

반대로 PP 분석도 선택편향에서 자유롭지 않다.

CONSORT 비열등성 지침은 ITT와 PP 분석을 모두 제시하고, 결과의 일관성을 검토하도록 권고한다(Piaggio et al., 2012).

결과	해석 방향
ITT와 PP 모두 비열등성 지지	결론의 견고성이 비교적 높음
ITT만 비열등성 지지	비순응·교차·PP 제외기준 검토 필요
PP만 비열등성 지지	선택편향·결측자료·분석력 검토 필요
두 분석 모두 지지하지 않음	비열등성 근거 부족

두 분석이 일치한다고 모든 편향이 사라지는 것은 아니다.

다음 내용도 함께 확인해야 한다.

비열등성 한계의 임상적 타당성
시험의 분석민감도
기존 치료의 효과 유지
치료순응도
결측률
구조치료
신뢰구간
사전 분석계획

PP 기준은 결과를 보기 전에 정해야 한다

PP 분석에서 누구를 제외할 것인지 결과를 본 뒤 결정하면 연구자 자유도가 커진다.

예를 들어 다음과 같은 선택이 가능해진다.

복약률 기준을 70%로 할 것인가, 80%로 할 것인가?
한 번의 방문누락도 위반으로 볼 것인가?
결과측정 직전 치료중단자는 제외할 것인가?
금지약물 1회 사용도 중대한 위반인가?
치료와 무관한 일정지연은 어떻게 처리할 것인가?

기준을 바꾸면 PP 집단과 결과가 달라질 수 있다.

따라서 임상시험 계획서와 통계분석계획서에 다음 내용을 사전에 명시해야 한다.

주요 프로토콜 위반의 정의
치료순응도 계산방법
허용 가능한 복용범위
치료교차 처리방법
구조요법 사용 처리방법
방문시점 허용범위
결과측정 누락 처리방법
PP 집단 확정절차
맹검 상태에서의 위반판정

PP 집단은 p값이 가장 작게 나오는 환자들을 고르는 집단이 아니다.

ITT와 PP 분석결과가 다를 때 확인할 사항

두 분석의 결과가 다르면 먼저 환자 흐름을 확인해야 한다.

확인항목	질문
불순응 규모	어느 집단에서 더 많이 발생했는가?
불순응 이유	부작용, 효과 부족, 개인 사정 중 무엇인가?
치료교차	어느 방향으로 얼마나 발생했는가?
결측률	집단별 결과결측이 다른가?
PP 제외기준	임상적으로 타당하고 사전에 정의되었는가?
기저특성	PP에 남은 사람들의 특성이 집단별로 다른가?
구조요법	추가치료 사용이 결과에 영향을 주었는가?
분석모형	ITT와 PP에서 같은 효과척도를 사용했는가?
정밀도	PP의 표본감소로 신뢰구간이 넓어졌는가?
민감도 분석	결측과 중간사건 가정을 바꾸어도 결론이 유지되는가?

PP 결과가 더 크다고 자동으로 약효가 강한 것은 아니다.

ITT 결과가 작다고 치료가 무효라는 뜻도 아니다.

차이는 치료순응도, 환자선택과 중간사건이 임상결과에 어떻게 연결되었는지를 보여주는 정보일 수 있다.

ITT를 적용한다고 추적관찰을 중단해서는 안 된다

환자가 시험약을 중단했다고 해서 결과추적까지 중단할 필요는 없다.

오히려 치료중단 이후에도 결과를 계속 수집하는 것이 중요하다.

신약을 중단한 환자의 최종 결과를 측정하지 않으면 치료정책 효과를 추정하기 어려워진다.

따라서 임상시험에서는 다음을 구분해야 한다.

치료 중단
연구 참여 철회
결과수집 중단
연락 두절
동의 철회 범위

환자가 약을 더 이상 복용하지 않더라도 동의가 유지된다면 주요 결과를 계속 추적할 수 있다.

결측자료를 통계적으로 처리하는 것보다 결측을 예방하는 것이 우선이다.

CONSORT 흐름도로 참가자 이동을 보고한다

무작위 임상시험 결과에는 일반적으로 참가자 흐름을 제시한다(Schulz et al., 2010).

다음 인원을 집단별로 보고해야 한다.

적격성 평가 인원
제외 인원과 이유
무작위배정 인원
배정치료를 받은 인원
배정치료를 받지 않은 인원과 이유
추적조사 탈락 인원과 이유
치료중단 인원과 이유
ITT 분석 포함 인원
PP 분석 포함 인원
최종 분석에서 제외된 인원과 이유

분석집단별 숫자가 다르면 독자가 그 차이를 추적할 수 있어야 한다.

“ITT와 PP 분석을 모두 수행했다”는 문장보다 누가 왜 제외되었는지를 보여주는 흐름도가 더 많은 정보를 제공한다.

분석결과 보고 예시

다음 문장은 정보가 부족하다.

ITT와 PP 분석을 실시하였으며 모두 유의하였다.

보다 좋은 보고는 다음과 같다.

주분석은 최초 무작위배정 집단에 따라 모든 참가자를 분류하는 ITT 원칙으로 수행하였다. 치료중단과 구조요법 사용 후에도 가능한 범위에서 12주 결과를 계속 수집하였다. 결측결과는 기저 혈압, 치료군과 이전 측정값을 포함한 다중대체로 처리했으며, 결측자료 가정을 변경한 민감도 분석을 추가하였다. PP 집단은 사전에 정의한 주요 프로토콜 위반이 없고 계획된 투약량의 80% 이상을 복용한 참가자로 정의하였다. PP 분석은 보조분석으로 제시하였다.

결과는 다음 내용을 포함해야 한다.

무작위배정 인원
ITT 분석 인원
PP 분석 인원
분석집단의 정의
집단별 치료중단과 교차
주요 프로토콜 위반
결과결측 인원
결측자료 처리방법
효과추정치
95% 신뢰구간
정확한 p값 또는 p값 범위
ITT와 PP 결과 차이
민감도 분석
추정대상과 중간사건 처리전략
결과의 임상적 의미

자주 발생하는 오해

ITT는 치료를 한 번도 받지 않은 사람도 포함하므로 부정확하다

그 사람을 제외하면 무작위배정 이후의 선택이 개입되어 집단 비교가 편향될 수 있다. ITT는 배정전략의 효과를 추정하려는 분석이다.

PP가 실제 약효를 더 정확히 보여준다

PP 집단은 치료순응 여부로 선택된 집단이다. 순응자들이 원래 더 건강하거나 예후가 좋다면 치료효과와 선택효과가 섞인다.

ITT는 현실, PP는 이상을 의미한다

유용한 비유이지만 지나치게 단순하다. ITT도 특정 시험환경에서의 배정효과이고, 단순 PP도 완전순응 상태의 인과효과를 보장하지 않는다.

ITT에 포함하면 결측값은 문제되지 않는다

결과가 없으면 별도의 통계적 가정과 처리방법이 필요하다.

ITT는 효과를 항상 작게 만든다

비순응이 차이를 줄이는 경우가 많지만 편향 방향은 자료구조에 따라 달라질 수 있다.

PP에서는 중도탈락자를 모두 제외한다

탈락과 프로토콜 위반은 같은 개념이 아니다. PP 기준은 사전에 구체적으로 정의해야 한다.

mITT는 ITT의 표준적인 변형이다

mITT의 정의는 연구마다 다르다. 포함·제외기준을 직접 밝혀야 한다.

비열등성 시험에서는 PP만 보면 된다

PP도 선택편향이 발생할 수 있다. ITT와 PP를 모두 보고하고 결과의 일관성을 확인해야 한다.

ITT와 PP 결과가 같으면 연구가 완벽하다

두 분석이 같은 결론을 보여도 결측자료, 측정오류, 비열등성 한계와 분석민감성 문제는 남을 수 있다.

임상시험 설계 전에 확인할 질문

연구가 추정하려는 효과는 치료배정 효과인가, 완전순응 효과인가?
주요 분석집단은 어떻게 정의할 것인가?
모든 무작위배정 참가자를 추적할 계획이 있는가?
치료중단 이후에도 결과를 수집할 것인가?
구조요법과 치료교차를 어떻게 처리할 것인가?
주요 프로토콜 위반은 무엇인가?
치료순응도는 어떻게 측정할 것인가?
PP 포함기준은 임상적으로 타당한가?
PP 기준을 결과 확인 전에 정했는가?
예상 결측률은 얼마인가?
결측자료의 주분석 가정은 무엇인가?
MNAR 민감도 분석을 계획했는가?
mITT라는 표현 대신 실제 기준을 설명할 수 있는가?
안전성 집단은 어떤 기준으로 정의할 것인가?
우월성·비열등성·동등성 가운데 어떤 시험인가?
비열등성 시험에서 ITT와 PP를 모두 보고할 것인가?
두 분석의 효과척도가 같은가?
CONSORT 흐름도로 환자 이동을 보고할 수 있는가?
통계분석계획서에 모든 결정을 사전 명시했는가?
분석집단의 이름보다 추정대상이 명확하게 정의되어 있는가?

ITT와 PP는 경쟁하는 정답이 아닙니다

ITT와 PP는 같은 질문에 서로 다른 답을 내는 분석이 아니다.

처음부터 질문이 다르다.

ITT는 무작위배정된 치료전략을 제공했을 때 나타나는 효과에 초점을 둔다.

PP는 정해진 프로토콜을 충분히 준수한 집단의 결과를 살펴본다.

하지만 비전공자는 다음 다섯 문장을 반드시 기억할 필요가 있다.

ITT는 처음 배정된 집단을 유지한다.

PP는 프로토콜 준수기준을 충족한 참가자를 분석한다.

ITT는 결측자료를 자동으로 해결하지 않는다.

PP는 무작위성을 약화시킬 수 있으며 순수한 약효를 자동으로 보여주지 않는다.

좋은 임상시험은 분석 이름보다 추정하려는 치료효과를 먼저 정의한다.

환자가 약을 중단했다는 사실은 단순한 분석상의 불편이 아니다.

치료가 견디기 어려웠는지, 효과가 없었는지, 의료체계가 복잡했는지, 환자의 생활에서 치료가 실행 가능하지 않았는지를 보여주는 정보다.

ITT는 이러한 현실을 치료전략의 일부로 본다.

PP는 프로토콜을 충분히 따른 상황을 별도로 살펴본다.

좋은 연구자는 둘 중 자신에게 유리한 결과를 선택하지 않는다.

두 분석이 어떤 환자를 포함하고 어떤 질문에 답하는지 설명하고, 결과가 달라지는 이유를 추적하며, 결측과 중간사건에 대한 가정을 투명하게 공개한다.

임상시험의 엄밀성은 가장 작은 p값을 찾는 데 있지 않다.

누구에게 어떤 치료를 제공했을 때 어떤 결과를 기대할 수 있는지를 정직하게 설명하는 데 있다.

참고문헌

Abraha, I., & Montedori, A. (2010). Modified intention to treat reporting in randomised controlled trials: Systematic review. BMJ, 340, c2697. https://doi.org/10.1136/bmj.c2697

Carpenter, J. R., Roger, J. H., & Kenward, M. G. (2013). Analysis of longitudinal trials with protocol deviation: A framework for relevant, accessible assumptions, and inference via multiple imputation. Journal of Biopharmaceutical Statistics, 23(6), 1352–1371. https://doi.org/10.1080/10543406.2013.834911

Detry, M. A., & Lewis, R. J. (2014). The intention-to-treat principle: How to assess the true effect of choosing a medical treatment. JAMA, 312(1), 85–86. https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/1884555

Fergusson, D., Aaron, S. D., Guyatt, G., & Hébert, P. (2002). Post-randomisation exclusions: The intention to treat principle and excluding patients from analysis. BMJ, 325(7365), 652–654. https://doi.org/10.1136/bmj.325.7365.652

Hernán, M. A., & Robins, J. M. (2020). Causal inference: What if. Chapman & Hall/CRC. https://www.hsph.harvard.edu/miguel-hernan/causal-inference-book/

Hollis, S., & Campbell, F. (1999). What is meant by intention to treat analysis? Survey of published randomised controlled trials. BMJ, 319(7211), 670–674. https://doi.org/10.1136/bmj.319.7211.670

International Council for Harmonisation. (2019). ICH E9(R1): Addendum on estimands and sensitivity analysis in clinical trials to the guideline on statistical principles for clinical trials. https://database.ich.org/sites/default/files/E9-R1_Step4_Guideline_2019_1203.pdf

Little, R. J. A., & Rubin, D. B. (2019). Statistical analysis with missing data (3rd ed.). Wiley. https://doi.org/10.1002/9781119482260

Morris, T. P., Kahan, B. C., & White, I. R. (2014). Choosing sensitivity analyses for randomised trials: Principles. BMC Medical Research Methodology, 14, 11. https://doi.org/10.1186/1471-2288-14-11

National Research Council. (2010). The prevention and treatment of missing data in clinical trials. National Academies Press. https://doi.org/10.17226/12955

Piaggio, G., Elbourne, D. R., Pocock, S. J., Evans, S. J. W., & Altman, D. G. (2012). Reporting of noninferiority and equivalence randomized trials: Extension of the CONSORT 2010 statement. JAMA, 308(24), 2594–2604. https://doi.org/10.1001/jama.2012.87802

Schulz, K. F., Altman, D. G., & Moher, D. (2010). CONSORT 2010 statement: Updated guidelines for reporting parallel group randomised trials. BMJ, 340, c332. https://doi.org/10.1136/bmj.c332

Tripepi, G., Chesnaye, N. C., Dekker, F. W., & Zoccali, C. (2020). Intention to treat and per protocol analysis in clinical trials. Nephrology, 25(7), 513–517. https://doi.org/10.1111/nep.13709

White, I. R., Horton, N. J., Carpenter, J., & Pocock, S. J. (2011). Strategy for intention to treat analysis in randomised trials with missing outcome data. BMJ, 342, d40. https://doi.org/10.1136/bmj.d40